编者按:生命科学和生物技术的快速发展为农业领域的未来发展提供了一系列颠覆性技术。 基于RNAi技术开发的RNA生物农药被认为是最有前途的生物农药,由于其在农业害虫防治、农业可持续发展和食品安全战略方面的巨大潜力,可能在未来10年内实现爆发式发展。 其中一项技术也被称为农药史上的第三次革命,已成为跨国公司(如拜耳、巴斯夫、先正达和科迪华)、新兴企业和投资公司(如GreenLight Biosciences、Renaissance BioScience、 RNAissance、AgroSpheres 和 TechAccel 等)正在新赛道上展开角逐。 作为新赛道的新成员,上海植物源生物科技有限公司依托中国科学院分子植物科学卓越中心苗雪霞研究团队的科研成果。 成立不到两年的时间,就建立了从靶点筛选到输送系统、成本控制到中试生产的全链RNA生物农药研发体系。 同时,基于现有技术研发和生产平台的优势,公司还具备生产各类小核酸及mRNA疫苗相关上游原材料的能力。

近日,AgroPages记者采访了苗雪霞研究员,较为全面地了解了RNA生物农药的国内外研发现状及影响因素; RNA生物农药的应用方法及独特优势; 以及植物遗传学在该领域的竞争优势。 、发展规划、产品和服务优势等; 讨论了当前我国在RNA生物农药研发方面面临的挑战和可能的解决方案。

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苗雪霞研究员

中国科学院分子植物科学卓越创新中心

您能否概述一下国内外RNA生物农药的研究现状、应用进展和发展前景? 影响其发展的关键因素有哪些?

近年来,随着RNAi药物研发的蓬勃发展和相关技术的突破,基于RNAi技术的生物农药的研发也进入了快速发展期。 2017年6月,拜耳表达昆虫dsRNA的抗虫玉米MON87411获得美国EPA的种植许可证,随后获得多个国家的安全证书和种植许可证。 这引发了各大传统农化企业在该领域的重组和产品开发。 此外,该领域也吸引了资本市场的关注,涌现出一大批基于RNAi技术进行害虫防治的新兴公司,这大大加快了RNA生物农药的产业化步伐。 随着RNA生物农药的快速发展,全球农药市场格局将不可避免地发生变化。 这无疑是新农药研发领域的新机遇和挑战。

利用RNAi技术进行害虫防治具有防治靶点特异性、靶点开发方便、应用方便易操作、绿色无污染、无残留、环境相容性强等优点。 完全满足了公众对绿色农药的需求,被认为是农药史上的第三次革命(图1)。

从目前的研发情况来看,要实现RNA生物农药的跨越式发展和应用,需要重点关注以下因素:(1)获得高效、特异的致死靶基因; (2)高效率、低成本的dsRNA大规模生产系统; (3) dsRNA稳定性和产品保质期; (4) 安全高效的双链RNA递送系统; (五)风险评估和法律法规制定。

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图 1. 使用 RNAi 技术控制害虫(Joga 等,2016)

RNA生物农药被称为农药行业的第三次革命。 您能重点分享一下它们与传统农药相比的优缺点吗?

与传统化学农药相比,RNA生物农药具有以下优点:

(1)物种特异性:RNAi技术可针对某些病害或害虫设计物种特异性RNA生物农药,而不影响非靶标生物; 还可以利用物种之间的共享目标来设计针对多个物种的特定物种。 广谱RNA生物农药;

(2)无污染、无残留:以dsRNA为主要形式的制剂可在环境中快速降解。 在保证防治效率的前提下,残留和环境污染问题几乎可以忽略;

(3)不改变物种本身的遗传特性:该技术只是暂时关闭病虫的某种基因的表达,不会改变生物体自身的基因组,不会产生可遗传的突变;

(4)抗性问题更容易解决:目的基因可替换性强,有助于解决病虫害抗性问题;

(5)绿色安全:RNA生物农药产品具有化学农药和常规微生物农药无法比拟的纯度高、无毒无污染、防治范围广、价格低廉等优势,市场优势明显竞赛。

与传统农药相比,RNA生物农药也存在一些缺点,例如:

(1)防治效率:RNA生物农药的作用机制决定了该类农药很难达到传统化学农药快速高效的防治效率。 因此,建立有效的预警机制,提前开展防控,或与其他防控技术结合应用,是解决这一问题的有效途径;

(2)脱靶效应:即除了靶基因外,还可能对其他基因产生抑制作用。 为了解决这个问题,在设计农药靶点时,应尽可能避免同源序列,以尽量减少脱靶效应的发生。 目前获得的现场测试数据表明,出现脱靶效应的可能性极低;

(3)病虫害对RNA生物农药的抗性:可以说,任何害虫防治制剂都无法逃脱病虫害产生抗药性的命运。 因此,我们必须了解病虫害对RNA生物农药产生抗性的机制。 ,在农药设计和施用过​​程中尽量避免,从而最大限度地延长RNA生物农药的使用寿命。

您能否介绍一下不同类型RNA生物农药的作用方式、应用策略和成功案例? 并重点分享喷雾用RNA生物农药的研发和应用现状及相关案例?

RNAi技术在农业病虫害防治中的应用主要有两种途径:一是植物源性保护剂:通过转基因手段在植物中表达病虫害靶基因的dsRNA,从而实现病虫害防治和防治。控制。 二是非植物保护剂:将双链RNA制成农药制剂,喷洒防治病虫害。 后者具有应用方便、成本低廉的特点,是RNA生物农药研发的主要趋势(图2)。

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图 2. 使用 RNAi 技术防治害虫的两种主要策略。

植物保护剂产品方面,2017年6月,原孟山都公司(现拜耳)的新一代转基因玉米MON87411获得美国EPA大田种植许可证,随后获得多国玉米防治种植许可证根部和叶部疾病。 第一的。 此外,2021年2月,澳大利亚和新西兰食品标准局批准基于RNAi技术的抗除草剂和抗虫玉米产品DP23211用于食品用途。 这种转基因玉米表达 dsDvSSJ1 和 IPD072Aa 蛋白,用于控制玉米根虫。

对于非植物保护剂产品,目前不少国外企业正在积极申请登记,等待批准上市。 2019年,拜耳向美国环保署提交了新产品BioDirect。 本产品利用RNAi原理,通过dsRNA来控制瓦螨。 这是第一个向EPA提交的外源应用RNA生物农药活性成分。 2021年5月,拜耳将这部分专利授权给Greenlight Biosciences用于生产dsRNA,新产品预计于2024年上市。该公司还将向EPA提交dsRNA产品,用于控制科罗拉多马铃薯甲虫2022年,针对白粉病和灰霉病的RNAi产品预计将在2025年获批上市。此外,许多企业已经部署了用于直接喷洒的RNAi产品。 例如,RNAissance Ag LLC 正在积极开发一种针对小菜蛾的喷雾式 RNA 生物农药。 从目前的研发现状来看,未来几年极有可能推出多种基于RNAi技术的抗病虫害农药产品。

请您简单介绍一下上海菲拓生物科技有限公司及其团队的背景。 植物生优谷在RNAi农药领域的定位和核心优势是什么? 未来五年的发展规划是什么?

上海菲生优谷生物科技有限公司成立于2020年8月,旨在尽快将我们研究团队多年来在RNA生物农药领域的研究成果产业化。

公司秉承“新型绿色、安全高效的害虫防治”理念,利用RNAi技术开发高品质生物农药原药。 公司核心优势在于(1)建立农业病虫害RNAi靶基因智能筛选系统; (2)建立低成本、规模化的小核酸生产和纯化工艺; (3)开发新型环保、稳定、高效的双链RNA递送系统; (四)获得具有自主知识产权的农药新产品。 目前,公司已建立了从靶点筛选、成本控制到新产品生产的RNA生物农药全链条研发生产体系(图3)。 同时,基于现有技术研发和生产平台的优势,公司还具备生产各类小核酸及mRNA疫苗相关上游原材料的能力。

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图3. 基于细菌表达的dsRNA应用策略(Guan et al., 2021)

十多年来,我们团队一直专注于昆虫RNAi机制及RNAi在病虫害防治中的应用研究。 围绕该领域,先后获得国家自然科学基金、科技部重点基础研究(973)计划、国家重点研发计划、中科院重点部署计划、科技部等科研项目20余项。中国科学院科技服务网络计划(STS); 并申请国家发明专利30项。 拥有专利5项以上,国际专利5项; 在PNAS、MP、PBJ、PCE、JBC等国际著名杂志上发表论文40余篇。

Phyto生优谷未来五年的发展目标包括:(1)完成研发中心和中试基地建设,实现产品量产; (2)完善智能靶点筛选平台,建立靶点基因大数据库,为国内外同行提供技术服务。 ; (三)完成RNA生物农药产品田间试验并申请药品证书; (4)改进和优化其他小核酸和mRNA原料的生产线; (五)申请相关产品的生产许可证准入; (6)成为国内小型核酸企业生产行业第一梯队。

请您介绍一下PhytoShengyougu的研发、技术和生产设施以及相关能力和优势,以及过程中面临的最大挑战和潜在解决方案是什么?

植动物利用RNAi技术,建立了喷雾型RNA生物农药从靶标筛选、低成本双链RNA生产到新产品研发的全链条开发和生产技术体系,打通了从产品研发到市场应用的多个流程。 关键环节。 尤其是核心成分双链RNA的生产拥有自主知识产权。 在上海建有中试生产基地,中试产品价格接近国际同行。

目前最大的挑战是dsRNA的规模化生产工艺以及制剂配方标准化体系的建立。 未来公司将在这两方面加大投入,逐步实现低成本、高效率、高纯度的dsRNA生产流水线; 获得简单易用的标准化制备系统将最终实现RNA生物农药的产业化。

请介绍智胜优谷的主要产品和服务以及相关优势。 目前取得了哪些突破性成果,能够解决哪些行业问题?

智胜优谷的产品和服务的优势主要在于以下三个方面:

(1)筛选高效杀灭害虫的靶基因。 众所周知,高效的目标是获得有价值产品的前提。 多年的研究成果让我们在靶点筛选方面积累了丰富的实践经验,并建立了相关的靶点基因筛选团队。 一方面可以服务新产品的开发,另一方面可以提供社会服务,比如解决突发事件。 提供病虫害防治服务。

(2)建立了高效、低成本的dsRNA大规模生产和纯化工艺。 目前dsRNA干粉的合成成本低于100元/克,不仅为公司产品的商业化奠定了关键基础,还为其他单位提供技术定制服务。

(3)建立了基于配位螯合技术的RNA生物农药稳定剂,可提高dsRNA在环境和昆虫体内的稳定性,提高RNA生物农药在自然环境中的缓释期和杀虫效率。 这也是我公司的一项突破性成果,为我公司产品进入市场奠定了关键基础,也解决了行业的一大技术难题。

我国RNA生物农药发展面临哪些挑战和亟待解决的问题? 您认为相关问题的潜在解决方案是什么? 国际上有哪些成功经验可供中国借鉴?

我国在RNA生物农药领域研发起步较早,起点也很高。 但研究大多集中于基础理论,应用开发相对薄弱。 已经落后于国际同行。 目前,尚无具有国际竞争力的RNA生物农药。 相关产品出现。

目前,我国RNA生物农药面临来自两方面的挑战:一是国际农化巨头的快速布局和发展。 由于这些农化巨头在资金、人才、技术等方面优势明显,在产品研发过程中对外围专利的垄断,关键核心技术正在逐步形成,技术壁垒正在形成; 二是国内研发进展缓慢,重视程度还远远不够。 与国际形势相比,国内无论是资金还是人才和技术都没有得到足够的重视。 此外,该领域还存在一定的政策风险。 目前,我国尚无针对性的法律法规。 这也是国内研发人员对该领域热情不够的重要原因。 我们认为,要解决这些问题,需要在国家层面进行合规认证,加大政策支持力度。 资本市场和传统农药企业也应该看到,随着农药产品的逐步升级,农药产品的格局也必然发生变化。 RNA生物农药无疑是我国在生物农药领域实现弯道超车的良机。

参考:

1. Joga MR、Zotti MJ、Smagghe G 等人。 2016. RNAi 效率、系统特性和害虫防治的新型递送方法:迄今为止我们所知道的。 《生理学前沿》,7:553。

2. 管瑞波,褚大东,韩小雨,苗某某,李慧心。 2021.用于RNA干扰在农业害虫防治中应用的微生物双链RNA生产系统的开发进展。 生物工程和生物技术前沿,9:753790。

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作者 admin